Дегенерация дофаминергических нейронов в черной субстанции — одна из описанных причин моторных нарушений при болезни Паркинсона. Ученые из Института Ван Анделя (США) показали на мышиной модели, что потеря дофаминергических нейронов нарушает взаимодействие между таламусом и пирамидной системой.
Авторы вводили мышам в медиальный переднемозговой пучок, связывающий ряд структур переднего и среднего мозга, 6-гидроксидофамин (6-OHDA), вызывающий деградацию дофаминергических нейронов (эта модель обозначена как 6-OHDA мыши). Мыши в контрольной группе получали инъекцию без действующего вещества. Для изучения изменений в передаче сигналов между нейронами в таламус мышам вводили вектор на основе аденоассоциированного вируса, кодирующий каналородопсин-2 — ионный канал, активируемый светом. С его помощью ученые стимулировали нейроны таламуса, чтобы оценивать передачу сигналов от него в различные части мозга.
Потеря дофаминергических нейронов привела к значимому снижению амплитуды сигналов, идущих от таламуса к нейронам пирамидной системы — структуры мозга, отвечающей за координацию движений. При этом изменений в амплитуде сигналов, идущих к другим отделам мозга, исследователи не выявили.
Авторы провели окрашивание срезов мозга мышей на везикулярный транспортер глутамата 2 (vGluT2) — маркер терминалей (концевых участков, участвующих в формировании синапсов) нейронов таламуса. Оказалось, что у 6-OHDA мышей значимо снижалось количество vGluT2 в V слое коры больших полушарий, где берет свое начало пирамидная система. Также в тканях моторной коры снижалась плотность дендритов нейронов пирамидной системы, а исходящие из таламуса импульсы слабее активировали такие нейроны. Уровень vGluT2 в других слоях коры у 6-OHDA мышей не отличался от контрольной группы.
Передача сигналов между нейронами таламуса и коры обеспечивается двумя рецепторами глутамата — AMPA-рецептор и NMDA-рецептор. Исследователи установили, что в синапсах, соединяющих таламус с пирамидной системой, соотношение NMDA/AMPA выше, чем в других исходящих из таламуса путях, что свидетельствует о функциональном обогащении этих синапсов NMDA-рецепторами (NMDAR). Действительно, антагонист данного рецептора успешно снижал амплитуду сигнала, передаваемого от таламуса к пирамидной системе.
Способность активации активации NMDAR вызывать изменения в сигнальных системах мозга ученые подтвердили и на срезах мозга. Их инкубация в искусственной спинномозговой жидкости, содержащей NMDA, привела к снижению амплитуды сигналов между таламусом и пирамидной системой в контрольной группе мышей. Авторы предположили, что, если сигнальный каскад NMDAR активируется в ответ на потерю дофаминергических нейронов, то инкубация срезов от 6-OHDA мышей в среде, содержащей NMDA, не окажет такого же выраженного эффекта, как на контрольную группу. И действительно, на срезах, полученных от 6-OHDA мышей, не наблюдалось изменений в амплитуде сигналов между таламусом и пирамидной системой. Кроме того, инкубация с NMDA снижала количество vGluT2 в V слое коры. Полученные данные указывают на то, что повышенной активации NMDAR достаточно, чтобы уменьшить способность таламуса возбуждать нейроны пирамидной системы.
Наконец, авторы показали, что супрессия активности базальных ядер (в частности, черной субстанции) — метод, успешно купирующий моторные симптомы болезни Паркинсона — значимо восстанавливала моторную активность и амплитуду сигналов между таламусом и пирамидной системой у 6-OHDA мышей.
Проведенное исследование демонстрирует, как потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции приводит к нарушению связей между таламусом и пирамидной системой за счет повышенной активации NMDA-рецепторов.
Liqiang Chen et al., Reduced thalamic excitation to motor cortical pyramidal tract neurons in parkinsonism // Sci. Adv. Vol 9, Issue 34, published August 23, 2023. DOI: 10.1126/sciadv.adg3038
