Окислительный стресс в условиях хронической гипераммониемии
Заболевания печени в настоящее время находятся на одном из первых мест по распространенности и являются пятой по частоте причиной смерти в большинстве развитых стран. Общим осложнением острых и хронических заболеваний печени является гепатоэнцефалопатия, которая характеризуется умственными расстройствами различной степени: от смятения и замешательства до агнозии и деменции. Конечной стадией такого осложнения является кома, которая, как правило, заканчивается смертью. Гепатоэнцефалопатия чаще всего наблюдается у пациентов с циррозом печени, либо в результате увеличения портально-системного шунтирования, которое позволяет крови поступать из желудочно-кишечного тракта, минуя печень (без очищения), в системный кровоток, и в том числе, к мозгу. При этом основным нейротоксином, который поступает в циркуляцию, является аммиак, и его концентрация в крови в несколько раз может превышать нормальные значения. Такое состояние называется гипераммониемия.
Гипераммониемия сопровождает и другие многочисленные заболевания человека, такие как диабет, развитие в желудочно-кишечном тракте чужеродной микрофлоры, например бактерий Helicobacter pylori, раковое перерождение тканей, химиотерапию, трансплантацию органов, многие нейродегенеративные заболевания. Существует также медикаментозная гипераммониемия, которая может возникать после внутривенного введения глюкозы, приема парацетамола, аспирина, диуретиков, миорелаксантов, седативных и противоэпилептических препаратов и других. Механизм возникновения гипераммониемии при указанных заболеваниях и после медикаментозной терапии неизвестен.
На основании многолетних исследований, проводимых в лаборатории метаболического моделирования и биоинформатики под руководством Юрия Георгиевича Каминского, было предположено, что одним из механизмов токсического действия аммиака является развитие окислительного стресса в мозге. В связи с тем, что главным источником образования активных кислородных метаболитов являются митохондрии, целью исследования являлось изучение действия хронической гипераммониемии на образование активных кислородных метаболитов и активность антиоксидантных и прооксидантных ферментов в митохондриях, выделенных из разных отделов мозга крыс. В качестве модели использовались крысы с портокавальным шунтированием, которое имитирует хроническую патологию печени и дает возможность проследить взаимосвязь между нарушением детоксицирующей функции печени и развитием аммиак-индуцированных изменений в мозге. Исследования проводились на 4 отделах мозга: неокортексе, мозжечке, стриатуме и гиппокампе.
Авторы выяснили, что при портокавальном шунтировании во всех изучаемых отделах мозга происходит значительное повышение содержания аммиака и увеличение скорости образования супероксидного радикала, и между этими показателями наблюдается прямая корреляция. При этом наибольшая скорость образования супероксидного радикала наблюдается в мозжечке. Кроме того, в мозжечке происходит снижение активности одного из ключевых антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, увеличение активности прооксидантного фермента NO-синтазы, количества карбонилированных белков (характеризующих степень окислительного повреждения белков), а в других отделах мозга подобных изменений не наблюдается.
«Наши результаты свидетельствуют о том, что хроническая гипераммониемия приводит к увеличению окислительного стресса только в митохондриях мозжечка, но не затрагивает другие исследуемые отделы мозга, - рассказывает автор статьи Елена Александровна Косенко, доктор биологических наук, главный научный сотрудник ИТЭБ РАН. – Это очень интересный факт, поскольку, согласно современным литературным данным, мозжечок отвечает не только за координацию движений, но и за регуляцию когнитивных функций. Выявление механизмов, ответственных за нарушение процессов в мозжечке без повреждения других отделов мозга во время хронической гипераммониемии, будет способствовать нашему пониманию причин, лежащих в основе дегенеративных изменений нейронов мозжечка и нарушений когнитивных функций, что обычно наблюдается при печеночной недостаточности».
Кроме того, авторами впервые было обнаружено, что во всех исследуемых отделах мозга концентрация аммиака в несколько раз превышает его содержание в плазме крови. Обнаруженный градиент концентрации аммиака дает возможность предположить, что при хронической гипераммониемии аммиак вряд ли будет потребляться тканью мозга из плазмы, как это обычно считается, а, напротив, будет выделяться из мозга в плазму. Отсюда авторами был сделан вывод о том, что при нарушении энергетического обмена в разных отделах мозга активируются эндогенные источники образования аммиака, которые независимо от содержания аммиака в крови могут вносить самостоятельный вклад в увеличение его концентрации в мозге и в развитие судорожных приступов и комы. Этот вывод очень важен для понимания механизмов аммоний-индуцируемых судорог у детей и взрослых на фоне нормально работающей печени.
Идентификации аммоний-образующих реакций в мозге будет посвящена дальнейшая работа авторов. Подобная работа позволит выявить неизвестные ранее механизмы токсического действия аммиака, а также поможет выявлению факторов риска развития гипераммониемии на фоне нормально работающей печени.
Источник:
Elena A. Kosenko, Lyudmila A. Tikhonova, Gubidat A. Alilova, Carmina Montoliu, George E. Barreto, Gjumrakch Aliev, Yury G. Kaminsky. Portacaval shunting causes differential mitochondrial superoxide production in brain regions. Free Radical Biology and Medicine 113 (2017) 109–118
Материал подготовила:
Людмила Тихонова
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru
