Явление, при котором понижается содержание кислорода в организме или отдельных органах и тканях, называется гипоксией. Наиболее чувствителен к гипоксии – головной мозг, даже кратковременная гипоксия приводит к его повреждениям. Подобное краткое кислородное голодание клеток мозга может возникать, например, из-за нарушений в проницаемости сосудов, во время микроинсультов, или в результате травматических воздействий. Ученые из Института Теоретической и Экспериментальной Биофизики РАН исследовали влияние кратковременных эпизодов гипоксии на уровень содержания и композицию АМРА-рецепторов – наиболее распространённых возбуждающих рецепторов нервной системы, передающих быстрые сигналы в возбуждающих синапсах нейрональных сетей. Результаты своей работы они изложили в статье, электронная версия которой доступна он-лайн с ноября 2017 г. в журнале NeuroReport.
АМРА-рецепторы обнаружены практически во всех структурах головного мозга. Это ионнотропные рецепторы, представляющие из себя мембранные каналы и активирующиеся возбуждающим нейромедиатором - глутаматом. Также они активируются синтетическим аналогом глутамата — АМРА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислота), откуда и получили своё название. Некоторые заболевания центральной нервной системы человека напрямую связаны с нарушением в регуляции активности АМРА-рецепторов, поэтому ученые-нейрофизиологи уделяют большое внимание изучению их функционирования и поиску терапевтических агентов влияющих на их работу напрямую или через сигнальные каскады, регулирующие их активность.
АМРА-рецепторы состоят из четырех субъединиц и формируют гетеромерные комплексы. Исследователи из ИТЭБ РАН изучили влияние коротких эпизодов гипоксии и модулирующее воздействие нейропротекторных факторов на две из них: GluA1 и GluA2, которые на ряду с GluA3 являются предоминирующими субъединицами для гиппокампа. Основной целью этой работы была оценка влияния трех коротких эпизодов гипоксии на уровень экспрессии этих двух субъединиц, а также исследование эффекта их предварительной инкубации с двумя нейропротекторными агентами: антивоспалительным цитокином – интерлейкином-10 и ингибитором кальпаина – PD150606, как по отдельности, так и комбинации друг с другом, на фоне кратковременных эпизодов гипоксии. «Комбинированная терапия, с использованием сразу нескольких активных веществ, направленная на предотвращение нарушений в мозговой деятельности, связанных с повреждающим действием гипоксии, может обладать как положительными, так и нежелательными эффектами, - рассказывает один из авторов работы, старший научный сотрудник Лаборатории экспериментальной нейробиологии ИТЭБ РАН, кандидат биологических наук Мирослав Ненов, - поэтому необходимо знать, возможно ли комбинированное применение определенных фармакологических агентов, обладающих высоким терапевтическим потенциалом с целью усиления их положительных свойств и ослабления негативных эффектов». Воздействие изучаемых веществ исследователи проверяли на срезах гиппокампа крыс. Гиппокамп –часть лимбической системы головного мозга, играющая критическую роль в консолидаци кратковременной и долговременной форм памяти, также гиппокамп ответственнен за формирование пространственной памяти. Срезы гиппокампа подвергали трём кратковременным эпизодам гипоксии как отдельно, так и на фоне изучаемых веществ, а затем проверяли, как изменяется количество отдельных субъединиц АМРА-рецепторов за разные временные промежутки - 10, 50 и 90 минут после индукции гипоксии. Таким образом, ученые выяснили, как интерлейкин -10 и ингибитор кальпаина влияют на изменение уровня синтеза (экспрессии) отдельных субъединиц АМРА-рецепторов в условиях недостатка кислорода. Дело в том, что изменения в композиции субъединиц, составляющих АМРА-рецепторы, могут изменять их проводимость. Например, АМPA-рецепторы с отсутствующей GluA2 субъединицей начинают проводить ионы кальция, что повышает уровень нейронального внутриклеточного кальция. По этой причине изменяется активность нейронов, может проявляться их гипервозбудимость и другие патологические процессы, которые могут привести как гибели отдельных клеток, так и к нарушению работы нейрональной сети, что в конечном итоге приводит к отклонениям функционирования мозга в целом.
Ученые из ИТЭБ РАН выяснили, что интерлейкин -10 и ингибитор кальпаина, как индивидуально, так и в комбинации демонстрируют положительный эффект. Эти вещества не просто предотвращают, но при совместном действии даже гиперкомпенсируют вызванное гипоксией снижение уровня синтеза субъединицы GluA1 AMPA рецептора. Также исследователи обнаружили, что на уровень экспрессии субъединицы GluA2 краткие гипоксические эпизоды никак не влияют. Тем не менее, при обработке срезов гиппокампа ингибитором кальпаина, уже через 10 минут после индукции гипоксии экспрессия GluA2 уменьшается, но через 90 минут ее уровень значительно повышается. Совместное действие изучаемых агентов исправляет ситуацию: интерлейкин -10, который в одиночку никак не влияет на уровень GluA2, предотвращает понижающий эффект ингибитора кальпаина на экспрессию GluA2 через 10 минут и действует сонаправленно с этим веществом, дополнительно увеличивая синтез GluA2 через 90 минут после эпизода гипоксии.
Результаты исследований пущинских ученых могут представлять интерес для развития комплексных терапевтических стратегий, направленных на восстановление нарушений синаптической регуляции и других повреждений мозга, вызванных гипоксией.
Материал подготовила:
Татьяна Перевязова
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru
Данная работа пущинских ученых поддержана Российским Научным Фондом, грант № 16-15-10356.
Источник:
Interleukin-10 and PD150606 modulate expression of AMPA receptor GluA1 and GluA2 subunits under hypoxic conditions. Levin, Sergei G.; Sirota, Nikolai P.; Nenov, Miroslav N.; Savina, Tatyana A.; Godukhin, Oleg V. Neuroreport. 2017 Nov 6. doi: 10.1097/WNR.0000000000000928
Галерея
