Научные исследователи из России и США «включили» клеточный каннибализм (энтоз) в опухоли молочной железы человека. Разработка перспективна как альтернативный вариант при устойчивости к основным препаратам химиотерапии опухолей. Результаты работы опубликованы в журнале Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects.
Благодаря программе «drug repurposing» (исследование возможностей применения «старых» препаратов в новых областях), давно известные и хорошо изученные препараты находят новое применение. Так, например, в настоящее время исследуется эффективность успешно применяемых и нетоксичных для человека препаратов дисульфирам и дитиокарб (DDC) в противовоспалительной, противовирусной, нейропротекторной терапии и при других патологиях. Особое внимание уделяется их потенциалу в антираковой терапии. На основе комплексов дитиокарбаматов с различными металлами создаются новые противоопухолевые препараты, исследуется их способность усиливать эффект химио- и радиотерапии.
Коллектив ученых из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле (США) показали, что сульфоксидные производные дисульфирама вызывают, в зависимости от длительности экспозиции, неапоптотическую гибель клеток опухоли молочной железы человека MCF-7 путем энтоза и/или параптоза, недавно открытых типов программированной гибели клеток.
«Программируемая клеточная гибель, ещё недавно считающаяся исключительно апоптотической, в настоящее время разделяется на несколько типов, отличающихся своими механизмами и регуляцией. К таким типам неапоптотической гибели относятся аутофагия, метуоз, онкоз, параптоз, энтоз, митоптоз, партанатоз, ферроптоз, пироптоз, нетоз, некроптоз. Механизмы многих из этих типов неапоптотической клеточной гибели ещё не изучены в достаточной мере, и их исследование остается актуальным, - рассказала один из авторов исследования кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН, Марина Евгеньевна Соловьева.
Инициация неапоптотической гибели представляет особенный интерес для противоопухолевой терапии, в тех случаях, когда клетки приобретают устойчивость к апоптоз-индуцирующим агентам. Так, параптоз характеризуется массивной вакуолизацией цитоплазмы клеток вследствие стресса ЭПР и/или митохондрий, при этом отсутствуют характерные для апоптоза характерные черты (активация каспазы 3, фрагментация хроматина). Согласно принятой классификации, энтоз – это неавтономная программируемая клеточная гибель IV типа, при которой живая клетка при её активном участии интернализуется соседними клетками (холтерами, или клетками-хозяевами). Характерной особенностью этого процесса, отличающей его от фагоцитоза, является наличие энтотической вакуоли, вовлечение молекул межклеточной адгезии (Е-кадгерина, катенина) и активное участие в процессе со стороны поглощаемой клетки, путем активации ГТФазы RhoA и эффекторных киназ ROCKI и ROCKII. Как отмечается в литературе, характерные для энтоза структуры широко распространены в опухолевых тканях, причем прогноз заболевания коррелирует с частотой их появления».
По словам Марины Евгеньевны, считается, что энтоз может способствовать прогрессированию опухоли, т.к. за счёт поглощенных клеток клетки-хозяева получают источник метаболитов и энергии, а поглощенные клетки в случае незавершенного энтоза могут выжить и дать начало рецидиву опухоли. С другой стороны, клеточная гибель в результате завершенного энтоза может быть хорошей (или даже единственной) альтернативой в случае, когда другие типы гибели заблокированы или невозможны по каким-либо причинам. Так, в опухолях поджелудочной железы феномен энтоза является показателем пониженного метастазирования. Поэтому силы многих научных коллективов в настоящее время направлены на дальнейшее изучение этого типа клеточной гибели, на поиск способов его индукции, способов стимуляции перехода к финальному этапу энтоза, заключающемуся в лизосомальной гибели поглощенной клетки.
Кроме того, важным и пока не решенным вопросом остается поиск воздействий, способных вызвать гибель не только поглощенных, но и, вместе с ними, поглощающих клеток, что не оставит возможности развития рецидивов. Этот подход выглядит на сегодняшний день, может быть, и фантастическим, но исключительно перспективным, поскольку рассматривает возможность противоопухолевого эффекта путем взаимного уничтожения опухолевых клеток без участия иммунной системы. Открытие способности индуцировать энтотический тип гибели при помощи сульфопроизводных дисульфирама дает новые возможности для изучения этой интересной и важной проблемы.
Источник: Marina Solovieva, Yuri Shatalin, Irina Odinokova, Olga Krestinina, Yulia Baburina, Artem Mishukov, Yana Lomovskaya, Liubov Pavlik, Irina Mikheeva, Ekhson Holmuhamedov, Vladimir Akatov. Disulfiram oxy-derivatives induce entosis or paraptosis-like death in breast cancer MCF-7 cells depending on the duration of treatment. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. Volume 1866, Issue 9, September 2022, 130184
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304416522001027#!
Схема обработки раковых клеток сульфоксидными производными дисульфирама.
Кратковременная (4-6 ч) инкубация с реагентами (комбинация DDC с витамином В12b, генерирующая реактивные производные дисульфирама) вызывает стресс ЭПР, изменении структуры и функций ядра, митохондрий, цитоскелета. Удаление реагентов на этой стадии активирует клеточный каннибализм (энтоз). Без удаления наблюдается параптозоподобная клеточная гибель.
Материал подготовила: Алсу Дюкина
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru
Благодаря программе «drug repurposing» (исследование возможностей применения «старых» препаратов в новых областях), давно известные и хорошо изученные препараты находят новое применение. Так, например, в настоящее время исследуется эффективность успешно применяемых и нетоксичных для человека препаратов дисульфирам и дитиокарб (DDC) в противовоспалительной, противовирусной, нейропротекторной терапии и при других патологиях. Особое внимание уделяется их потенциалу в антираковой терапии. На основе комплексов дитиокарбаматов с различными металлами создаются новые противоопухолевые препараты, исследуется их способность усиливать эффект химио- и радиотерапии.
Коллектив ученых из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле (США) показали, что сульфоксидные производные дисульфирама вызывают, в зависимости от длительности экспозиции, неапоптотическую гибель клеток опухоли молочной железы человека MCF-7 путем энтоза и/или параптоза, недавно открытых типов программированной гибели клеток.
«Программируемая клеточная гибель, ещё недавно считающаяся исключительно апоптотической, в настоящее время разделяется на несколько типов, отличающихся своими механизмами и регуляцией. К таким типам неапоптотической гибели относятся аутофагия, метуоз, онкоз, параптоз, энтоз, митоптоз, партанатоз, ферроптоз, пироптоз, нетоз, некроптоз. Механизмы многих из этих типов неапоптотической клеточной гибели ещё не изучены в достаточной мере, и их исследование остается актуальным, - рассказала один из авторов исследования кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН, Марина Евгеньевна Соловьева.
Инициация неапоптотической гибели представляет особенный интерес для противоопухолевой терапии, в тех случаях, когда клетки приобретают устойчивость к апоптоз-индуцирующим агентам. Так, параптоз характеризуется массивной вакуолизацией цитоплазмы клеток вследствие стресса ЭПР и/или митохондрий, при этом отсутствуют характерные для апоптоза характерные черты (активация каспазы 3, фрагментация хроматина). Согласно принятой классификации, энтоз – это неавтономная программируемая клеточная гибель IV типа, при которой живая клетка при её активном участии интернализуется соседними клетками (холтерами, или клетками-хозяевами). Характерной особенностью этого процесса, отличающей его от фагоцитоза, является наличие энтотической вакуоли, вовлечение молекул межклеточной адгезии (Е-кадгерина, катенина) и активное участие в процессе со стороны поглощаемой клетки, путем активации ГТФазы RhoA и эффекторных киназ ROCKI и ROCKII. Как отмечается в литературе, характерные для энтоза структуры широко распространены в опухолевых тканях, причем прогноз заболевания коррелирует с частотой их появления».
По словам Марины Евгеньевны, считается, что энтоз может способствовать прогрессированию опухоли, т.к. за счёт поглощенных клеток клетки-хозяева получают источник метаболитов и энергии, а поглощенные клетки в случае незавершенного энтоза могут выжить и дать начало рецидиву опухоли. С другой стороны, клеточная гибель в результате завершенного энтоза может быть хорошей (или даже единственной) альтернативой в случае, когда другие типы гибели заблокированы или невозможны по каким-либо причинам. Так, в опухолях поджелудочной железы феномен энтоза является показателем пониженного метастазирования. Поэтому силы многих научных коллективов в настоящее время направлены на дальнейшее изучение этого типа клеточной гибели, на поиск способов его индукции, способов стимуляции перехода к финальному этапу энтоза, заключающемуся в лизосомальной гибели поглощенной клетки.
Кроме того, важным и пока не решенным вопросом остается поиск воздействий, способных вызвать гибель не только поглощенных, но и, вместе с ними, поглощающих клеток, что не оставит возможности развития рецидивов. Этот подход выглядит на сегодняшний день, может быть, и фантастическим, но исключительно перспективным, поскольку рассматривает возможность противоопухолевого эффекта путем взаимного уничтожения опухолевых клеток без участия иммунной системы. Открытие способности индуцировать энтотический тип гибели при помощи сульфопроизводных дисульфирама дает новые возможности для изучения этой интересной и важной проблемы.
Источник: Marina Solovieva, Yuri Shatalin, Irina Odinokova, Olga Krestinina, Yulia Baburina, Artem Mishukov, Yana Lomovskaya, Liubov Pavlik, Irina Mikheeva, Ekhson Holmuhamedov, Vladimir Akatov. Disulfiram oxy-derivatives induce entosis or paraptosis-like death in breast cancer MCF-7 cells depending on the duration of treatment. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. Volume 1866, Issue 9, September 2022, 130184
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304416522001027#!
Схема обработки раковых клеток сульфоксидными производными дисульфирама.
Кратковременная (4-6 ч) инкубация с реагентами (комбинация DDC с витамином В12b, генерирующая реактивные производные дисульфирама) вызывает стресс ЭПР, изменении структуры и функций ядра, митохондрий, цитоскелета. Удаление реагентов на этой стадии активирует клеточный каннибализм (энтоз). Без удаления наблюдается параптозоподобная клеточная гибель.
Материал подготовила: Алсу Дюкина
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru
Галерея
Схема обработки раковых клеток сульфоксидными производными дисульфирама.
