Ученые Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН вместе с российскими и китайскими коллегами показали, что воздействие на белок VDAC1 во внешней мембране митохондрий может ослаблять клеточные нарушения, связанные с диабетом. В модели диабета у мышей экспериментальное соединение VBIT-4 снижало образование продуктов окислительного повреждения в сердечных митохондриях, частично восстанавливало их энергетическую функцию и улучшало отдельные показатели работы сердца. В клеточных моделях гиперлипидемии фармакологическое и генетическое воздействие на VDAC1 уменьшало образование активных форм кислорода. Результаты опубликованы в журнале Free Radical Biology and Medicine.
Почему при диабете страдает сердце
Сахарный диабет 2-го типа сопровождается не только повышением уровня глюкозы, но и нарушениями жирового обмена. Длительная гипергликемия и гиперлипидемия повреждают сосуды и сердечную мышцу и повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, включая диабетическую кардиомиопатию. Одно из ключевых звеньев этих изменений — дисфункция митохондрий, клеточных структур, которые обеспечивают энергией сокращение сердца. Поврежденные митохондрии хуже производят энергию и могут образовывать избыток активных форм кислорода. Возникающий окислительный стресс повреждает липиды, белки и другие компоненты клетки.
VDAC1 — один из основных каналов внешней мембраны митохондрий. Через него между митохондриями и цитоплазмой перемещаются метаболиты и сигнальные молекулы. При ряде патологических состояний количество VDAC1 увеличивается, а отдельные молекулы белка могут объединяться в патологические комплексы — олигомеры. Авторы предположили, что предотвращение такой олигомеризации поможет уменьшить митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс при диабете. Для проверки гипотезы они использовали VBIT-4 — экспериментальное соединение, которое изучается как ингибитор олигомеризации VDAC.
«Важно бороться не только со следствием, но и с причиной. Для этого нужно понимать, где и почему образуются активные формы кислорода. Белки VDAC участвуют в широком спектре процессов, и нарушение каждого из них может вносить вклад в развитие патологии», — объясняет соавтор исследования Наталья Белослудцева.
Что показал эксперимент:
Диабет у мышей моделировали с помощью сочетания высокожировой диеты и стрептозотоцина. Животным вводили VBIT-4 в дозе 10 мг/кг один раз в 48 часов в течение 21 дня. На фоне терапии у диабетических животных был ниже уровень глюкозы в крови, а частота сердечных сокращений и интервал QT — показатель электрической активности сердца — приближались к нормальным значениям.
Исследование митохондрий сердца показало, что VBIT-4 частично улучшал так называемое дыхание в состоянии 3 — процесс, связанный с продукцией молекул АТФ. Одновременно в митохондриях значительно снижалось перекисное окисление липидов — один из показателей окислительного стресса.
«Мы считаем важной именно комплексную оценку. Снижение уровня глюкозы может выглядеть главным результатом, но влияние на один показатель не всегда означает пользу для организма в целом. Для уверенного вывода о риске аритмий нужен более подробный анализ ЭКГ, однако уже сейчас можно говорить о положительном влиянии VBIT-4 сразу на несколько параметров у животных с диабетом», — говорит Наталья Белослудцева.
Чтобы изучить механизм отдельно от изменений, происходящих во всем организме, ученые провели эксперименты на первичной культуре эндотелиальных клеток сосудов легких мыши и на клеточной линии HEK293T в условиях избытка липидов. И добавление VBIT-4, и генетическое снижение экспрессии VDAC1 уменьшали сигналы флуоресцентных индикаторов DCF и MitoSOX. Эти результаты указывают на снижение избыточного образования активных форм кислорода, в том числе в митохондриях, и поддерживают гипотезу о роли VDAC1 в развитии окислительного стресса.
Как может действовать VBIT-4
С помощью молекулярного докинга и компьютерной динамики исследователи смоделировали взаимодействие VBIT-4 с VDAC1. Расчеты предсказывают, что соединение связывается с N-концевым участком белка, имеющим форму α-спирали, и может стабилизировать его внутри поры канала. По предположению авторов, это мешает VDAC1 образовывать патологические олигомеры и тем самым ограничивает связанное с ними избыточное образование активных форм кислорода. Этот молекулярный механизм пока остается расчетной моделью и требует дополнительной экспериментальной проверки.
«Предсказанный компьютером механизм пока не подтвержден напрямую. Для этого нужны, например, криоэлектронная микроскопия или рентгеноструктурный анализ. Однако уже показано, что VBIT-4 подавляет олигомеризацию VDAC и оказывает защитный эффект в экспериментальной модели. Прямые данные о сайте связывания, надеемся, появятся в ближайшем будущем», — отмечает Наталья Белослудцева.
Что означают результаты
Работа показывает, что VDAC1 может быть перспективной мишенью для изучения способов защиты сердечно-сосудистой системы при диабете. Важно, однако, что речь идет о доклиническом исследовании: эффекты получены у мышей и в клеточных культурах, часть улучшений была частичной, а VBIT-4 не является лекарственным препаратом, одобренным для лечения людей. Перед возможным клиническим применением необходимо подтвердить результаты на человеческих клетках и тканях, изучить специфичность и безопасность соединения, подобрать терапевтический диапазон доз и оценить его действие при длительном применении.
Исследование выполнил международный коллектив ученых из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Института общей физики имени А. М. Прохорова РАН, Института биофизики клетки РАН в составе ФИЦ «Пущинский научный центр биологических исследований РАН», Марийского государственного университета, МГУ имени М. В. Ломоносова и Университета наук о здоровье и реабилитации в Циндао (Китай).
Работа поддержана Министерством науки и технологий КНР, Российским научным фондом (грант № 25-65-00005) и ИТЭБ РАН (проект № 075-00224-26-02).
Статья: VBIT-4 attenuates diabetes-associated cardiovascular mitochondrial dysfunction and ROS production in a mouse model of diabetes and hyperlipidemic cellular assays. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2026.07.049
Галерея
